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Artículo y Opinión del Dr. Nicolás Cuenca sobre el Tratamiento del Luxturna y Ensayos Clínicos en Optogenética

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Fuente: FARPE y FUNDALUCE

23 de junio de 2021

Dr. Nicolás Cuenca
Catedrático de Biología Celular
Grupo de investigación Neurobiología del Sistema Visual y terapia de enfermedades neurodegenerativas de la retina
Universidad de Alicante
Premio FUNDALUCE 2018

En relación a las últimas noticias publicadas sobre el tratamiento del Luxturna y ensayos clínicos en optogenética, desde nuestro Comité Asesor de Expertos (CAE), FARPE y FUNDALUCE se ha solicitado la opinión del Dr. Nicolás Cuenca. Por ello, les presentamos su artículo y opinión.

Una de las preguntas más repetidas en todas las reuniones y conferencias sobre terapias de distrofias retinianas ha sido: ¿Cuándo habrá una terapia para nuestras patologías? Hasta ahora, la respuesta a esta pregunta era la de mantener la esperanza, sin levantar faltas expectativas, haciendo hincapié en la necesidad de invertir más recursos en investigación científica, para conseguir pronto la respuesta que de verdad esperamos. Así, los pacientes más optimistas se llenaban de ilusión y los más pesimistas pensaban que, aunque ellos no consiguieran recuperar la visión, al menos valdría la pena intentarlo para sus nietos.

Pero en los últimos meses hemos tenido buenísimas noticias, tanto en relación a los ensayos clínicos con terapias génicas, como en el tratamiento clínico con Luxturna. Por fin, unos 20 años después de que el Dr. Gustavo Aguirre aplicara por primera vez la terapia génica al perro ciego Lancelot en la Universidad de Cornell, 20 largos años de investigación y de esperanza contenida, ya es una realidad en nuestro país el tratamiento de Noa, una niña ciega debido a la Amaurosis congénita de Leber. El tratamiento con Luxturna abre la puerta y allana el camino para el tratamiento de otras distrofias retinianas en las que estén involucradas distintas mutaciones. Este tipo de terapia consiste en introducir un gen sano, utilizando adenovirus asociados como trasportador (vector), en las células del epitelio pigmentario o los fotorreceptores para que estos puedan fabricar la proteína adecuada que el paciente no pueden sintetizar de forma natural. Otro tipo de terapia génica novedosa es la que utiliza la técnica de CRISPR, con la que se están realizando en la actualidad 46 ensayos clínicos según la base de datos clinicaltrials.gov. En este tipo de terapia no se introduce un gen sano que reemplace la función del mutado, sino que se utilizan una serie de herramientas de edición molecular para reparar el gen mutado del paciente. Esta técnica ha mostrado una gran utilidad y se están depositando grandes esperanzas en ella.

Pero hay que tener en cuenta que, para que estos dos tipos de terapia funcionen, es necesario que tanto los fotorreceptores como las células del epitelio pigmentario no hayan muerto, que estén en condiciones de ser recuperadas y pueden volver a funcionar correctamente. Si esto no es así, este tipo de terapia no es útil, lo que deja fuera de la posibilidad de tratamiento a los pacientes que ya han perdido estas células. Así pues, para poder acceder a un tratamiento con una de estas terapias, bien sea administrando un gen sano que cumpla la función del gen mutado, o bien diseñando las herramientas que lo reparen, es necesario establecer el diagnóstico genético en el paciente cuanto antes. Además, se debe conocer la mutación concreta en cada paciente, lo que hace necesario diseñar y evaluar una terapia específica para cada una de las mutaciones conocidas. Esto implica que el coste económico y de investigación son actualmente un obstáculo importante que hay que superar.

Recientemente hemos tenido noticas de dos ensayos clínicos de terapia génica utilizando la técnica de optogenética con resultados muy esperanzadores. La optogenética soluciona dos de los problemas antes mencionados: nos permite restaurar la función visual independientemente de la mutación de los pacientes e incluso cuando ya no quedan fotorreceptores. Esto implica que se puede utilizar en todas las distrofias retinianas y en estados avanzados de ceguera. En la retina, los fotorreceptores son las células que trasforman las señales luminosas y las convierten en señales eléctricas que viajan al cerebro para que se forme una imagen del mundo exterior. Con esta técnica, se pueden convertir en fotosensibles otras células de la retina para que funcionen como si fueran fotorreceptores cuando estos ya han desaparecido o no funcionan, así se pueden enviar las señales luminosas al cerebro y restaurar la función visual. Esto se consigue introduciendo en las células ganglionares o bipolares un gen que les permita fabricar una proteína fotosensible, para que asuman la función de nuevos fotorreceptores.

El primero de estos dos ensayos, el estudio PIONEER de fase 1/2a, publicado en la revista Nature Medicine el pasado 24 de mayo de 2021, fue diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de un tratamiento en investigación para pacientes con retinosis pigmentaria avanzada no sindrómica. Este estudio combina la inyección de un vector optogenético con el uso de unas gafas especiales que estimulan la retina con luz. Mediante una inyección intravítrea, se administra un vector (virus adenoasociados) que introduce una proteína fotosensible (ChrimsonR) en las células ganglionares. Pasado el tiempo necesario para que se exprese esta proteína en la retina y tras un tiempo de entrenamiento, se pueden empezar a utilizar las gafas fotoestimulantes. Estas capturan imágenes del mundo visual utilizando una cámara que detecta los cambios de intensidad luminosa y proyectan los pulsos de luz correspondientes en la retina en tiempo real para activar con una determinada longitud de onda a las células ganglionares transducidas optogenéticamente. Este estudio ha demostrado que la inyección de un vector de terapia génica pudo restaurar parcialmente la función visual en un paciente con retinosis pigmentaria que tenía una agudeza visual con la que solo podía percibir la luz. El paciente, que antes de la inyección no pudo detectar visualmente ningún objeto, sí consiguió después percibir, localizar, contar y tocar diferentes objetos usando el ojo tratado con el vector utilizando a la vez las gafas estimulantes de la luz. Para detectar la presencia de objetos durante las pruebas visuales, el paciente adoptó una estrategia de escaneo con la cabeza mientras usaba las gafas, lo que los autores del estudio consideran que se puede deber al área relativamente pequeña del campo de activación optogenética. También se estudió si el paciente podía reconocer patrones durante la locomoción al aire libre en la calle. Con el ojo tratado y usando las gafas, el paciente afirmó que podía identificar cruces de peatones y contar el número de franjas blancas. Posteriormente, el paciente atestiguó una mejoría importante en las actividades visuales diarias, como detectar un plato, una taza o un teléfono, encontrar un mueble en una habitación o detectar una puerta en un pasillo.

Como resultado del segundo de los ensayos clínicos, el pasado 3 de junio de 2021, la empresa Nanoscope anunció la restauración de la visión clínicamente significativa en los 11 pacientes ciegos que evaluó, todos con retinosis pigmentaria avanzada, utilizando optogenética. Al presentar el trabajo, un año después de una única inyección intravítrea el efecto visual se mantenía. El ensayo clínico, en una fase 1/2a con terapia optogenética se basa en un estudio de investigación básica realizado en ratones y publicado en la revista Gene Therapy en abril 2021, en el que administró una opsina, la proteína channelrhodopsin ChrimsonR altamente fotosensible (MCO1), en el interior las células ON-bipolares de ratones con degeneración retiniana para permitir su activación por la luz ambiental y se consiguió restaurar la visión. En el ensayo clínico recientemente presentado, todos los pacientes tuvieron una mejoría objetiva y subjetiva en la visión funcional, independientemente de las mutaciones genéticas subyacentes que causaron la enfermedad. Las diferencias con el ensayo clínico anterior son que, por una parte en este ensayo trasforman en fotosensibles las células bipolares de la retina en vez de las ganglionares y por otra, en este caso se utiliza una opsina altamente sensible a la luz ambiental, por lo que no se necesita utilizar las gafas fotoestimulantes. Esto puede eliminar los riesgos de daño que la luz que emiten las gafas puede provocar en la retina. Según el investigador Principal Dr. Santosh Mahapatra, después del tratamiento, los pacientes informaron de mejorías duraderas en la sensibilidad a la luz exterior y en las actividades diarias. Afirma que, después de ocho semanas de tratamiento, algunos sujetos pudieron asistir a las visitas de seguimiento sin la ayuda de un acompañante, que algunos de los pacientes incluso adquirieron la capacidad de leer letras en una pared o el texto grande de un periódico, usar un teléfono móvil, mirar la televisión e incluso enhebrar una aguja. Esta empresa tiene previsto estudiar la restauración de la visión en pacientes con retinitis pigmentosa, enfermedad de Stargardt y degeneración macular relacionada con la edad.

LEn resumen, podemos concluir que los tres tipos de terapia génica que hemos comentado pueden resultar eficaces y cada una puede ser idónea según el estadio de degeneración en el que se encuentre cada paciente. La optogenética puede ser de gran utilidad para los pacientes que ya hayan perdido los fotorreceptores y presenten ceguera total. Pero una cuestión muy importante a tener en cuenta es que, aunque estas nuevas terapias están demostrando su éxito, no debemos relajarnos, no está todo conseguido, necesitamos continuar con la investigación y contestar muchas preguntas científicas que todavía están por resolver, así como abordar cuestiones sociales económicas. Mientras tanto, debemos pensar que la retina está compuesta por células cuya salud tenemos que cuidar. Debemos protegerlas del daño exterior y alimentarlas adecuadamente a la espera de un posible tratamiento futuro. Incluso si nuestra retina es tratada con terapia génica tenemos combinar esta terapia con neuroproteción para alargar su supervivencia.

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